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Nat. Chem.：臭氧參與的烯烴雙羥基化反應

        臭氧（O3）與我們關系匪淺。平流層中，它可以吸收紫外線，起到保護人類和其他生物的作用；日常生活中，它常常用于殺菌消毒，或者除臭除味；反應器中，它又是好用的強氧化劑，廣泛應用于活性藥物合成及精細化工行業(yè)。對于有機化學研究者來說，O3主要用于臭氧分解（Ozonolysis）反應，可將石油原料中的烯烴有效轉化為各種羰基化合物及其前體（圖1a）。如圖1b所示，Schreiber等人在C-C鍵裂解后使用添加劑進一步擴展了臭氧分解反應的應用范圍，從而實現(xiàn)縮醛和酯類的合成以及烯烴的精制。如今，臭氧分解反應的應用范圍十分廣泛，其中幾乎全部會涉及烯烴雙鍵的斷裂，但換一個思路，如果O3可“破”也可“立”，可斷裂化學鍵也可構建化學鍵，就有望開辟化學反應性的新領域并增加合成方法中的分子復雜性。而且，利用O3作為反應試劑來實現(xiàn)烯烴中碳的氧化而非斷裂碳碳雙鍵，對于綠色、可持續(xù)化學來說更有意義，因為這個過程僅需要臭氧和電能就可實現(xiàn)（圖1c）。此外，烯烴經(jīng)歷臭氧化后獲得的初級臭氧化物（primary ozonide，POZ）中間體為探索不發(fā)生C-C鍵裂解條件下實現(xiàn)C-O鍵形成反應提供了新途徑。

        近日，美國得克薩斯農工大學的Andy A. Thomas教授團隊發(fā)展了一種安全、綠色的烯烴syn-雙羥基化反應（圖1d），即利用親核試劑捕獲O3與烯烴形成的POZ中間體進而生成所需的雙羥基化產物。此外，將該方法與連續(xù)流反應器結合后，不僅可以消除過氧化物的積累，而且還可以制備藥物相關小分子化合物，例如：Mucinex的活性成分愈創(chuàng)甘油醚（1）和治療多發(fā)性硬化癥的ponesimod前體（2）。相關成果發(fā)表在Nature Chemistry 上。

圖1. 烯烴臭氧分解的應用。圖片來源：Nat. Chem.

        盡管臭氧分解反應已被科學家研究了150多年，但其反應機理在某些方面仍尚不清楚。目前，普遍接受的Criegee機制涉及三種中間體（圖1a）：POZ、Criegee中間體（CIN）和二級臭氧化物（secondary ozonide，SOZ）。為了理解化學結構和反應性之間的關系，化學家對三類中間體進行了許多機理研究，特別是關于Criegee中間體和SOZs形成的見解導致其在主流合成中的應用，而POZ因其壽命和反應性導致其不能作為合成中間體。為了更好地解析烯烴臭氧分解機理，化學家對POZ進行研究，結果表明POZ是通過syn-[3+2]環(huán)加成形成，同時動力學實驗表明其在低溫（小于或等于-100 ℃）下具有有限的壽命，但對這些中間體的基本反應模式卻研究很少。為此，作者使用低溫1H NMR光譜評估了烯烴幾何結構（如：trans-、末端和cis-烯烴衍生的POZ（1-3）中間體）對C-C鍵裂解速率的影響（圖2a），結果表明POZ在合成有用的溫度下具有有限的壽命（圖2b）。其次，作者對POZ的化學反應性進行了考察，即POZ是否會在C-C鍵裂解前被親核試劑在O-O鍵處捕獲。當使用乙醚為溶劑于-116℃（POZ不易裂解）下進行反應以實現(xiàn)烯烴的syn-二羥基化時，作者發(fā)現(xiàn)典型的過氧化物淬滅劑（如：二甲基硫醚、三苯基膦（Ph3P）、亞磷酸三乙酯（(EtO)3P）和四甲基乙二胺）產生了典型的臭氧分解產物，而異丙基溴化鎂（i-PrMgBr）則能以中等至較好的產率獲得雙羥基化產物。

圖2. POZ反應性研究。圖片來源：Nat. Chem.

        在優(yōu)條件下，作者對該反應的底物范圍進行了考察（圖3），結果顯示帶有吸電子和給電子基團的底物（3-5）對臭氧化或捕獲步驟幾乎沒有影響，以良好的產率獲得相應的syn-二醇。酯（6、7）也相對不受i-PrMgBr的影響，并且與POZ的反應性要比親核加成到羰基上更有利。此外，該反應還能兼容一系列trans-烯烴（3-6）、cis-烯烴（7-11）、末端烯烴（12-16），甚至還能耐受吡啶（13）和噻吩（15）等雜環(huán)化合物。盡管cis-衍生的POZ 3不能在-116 °C被捕獲，但其在-130 °C時被有效捕獲并以中等產率得到二醇10。值得一提的是，該方法還可實現(xiàn)藥物分子前體及其有價值化合物的合成，具體而言：1）捕獲POZ 2以40%的產率合成辛乙二醇（17，濕潤劑）；2）制備其它藥物相關的二醇，包括：祛痰藥愈創(chuàng)甘油醚（1，產率：65%）和治療多發(fā)性硬化癥的ponesimod前體（2，產率：63%）。雖然這種syn-二羥基化策略對多種烯烴是可行的，但也存在一定的局限性，例如：二苯乙烯、吲哚和三取代烯烴都由于POZ的不穩(wěn)定而發(fā)生典型的氧化裂解，或者發(fā)生競爭性的副氧化反應。此外，POZ在非常低的溫度下被證明是可行的合成中間體，但由于其不穩(wěn)定性以及安全等問題嚴重阻礙其在大規(guī)模反應中的應用。

圖3. 底物拓展。圖片來源：Nat. Chem.

        盡管臭氧分解反應廣泛適用于醛、酮、酯、縮醛和syn-二醇的合成中，但該反應僅能在流動相中進行，在大規(guī)模工藝中的應用仍然十分受限。為此，作者通過設計一個連續(xù)流動反應器來捕獲-78 ℃的POZ，進而有效地清除過氧化物的積累以及拓展此策略在大規(guī)模工藝中的應用。此外，通過精確控制溶液停留時間來避免連續(xù)流動體系中過氧化物的形成。如圖4a所示，作者制備了O3的乙醚溶液來精確控制O3的當量，進而允許在均相溶液中形成POZ，隨后在下個工藝中用i-PrMgBr進行捕獲。具體而言：作者選擇祛痰藥愈創(chuàng)甘油醚1為模板底物來進行流動化學嘗試并優(yōu)化反應條件，結果顯示在1.54 g h-1下以65%的產率獲得愈創(chuàng)甘油醚1 （圖4b）。類似地，作者還在1.7 g h-1下以51%的產率獲得ponesimod前體2。值得注意的是，cis-環(huán)辛烯也可兼容流動化學體系并以63%的產率獲得產物9；而cis-4-辛烯則以較低的產率（19%）得到二醇10，進一步展現(xiàn)出POZ在實際條件下可以作為合成前體來構建C-O鍵。

圖4. 流動化學中的臭氧分解。圖片來源：Nat. Chem.

總結

        Andy A. Thomas教授團隊發(fā)展了一例安全、綠色的烯烴syn-雙羥基化反應，即利用親核試劑捕獲O3與烯烴形成的POZ中間體進而生成雙羥基化產物。此外，將該方法與連續(xù)流反應器結合后，不僅可以消除過氧化物的積累，而且可以制備藥物相關小分子化合物。